Prof. Geijtenbeek: hoe hiv ons immuunsysteem binnendringt en hoe we terug kunnen vechten
Ik ben begonnen in de scheikunde en daar ook in gepromoveerd, hoewel mijn proefschrift een meer biochemische focus had en was gericht op fosfolipide-transporteiwitten. Toen ik mijn proefschrift succesvol had afgerond, wilde ik iets anders doen en heb ik gesolliciteerd voor een baan in de immunologie bij Yvette van Kooyk in Nijmegen (zij zit nu in het VUmc). Tijdens een ‘vrijdagmiddagproject’ ben ik aan de slag gegaan met dendritische cellen (DC, de immuuncellen waar ik nu aan werk) en heb ik een eiwit gevonden dat zeer belangrijk zou kunnen zijn bij seksuele transmissie van hiv. Dit bleek een belangrijke ontdekking te zijn, die leidde tot verschillende high-impact papers. Dit is hoe het allemaal begon en hoe ik geïnteresseerd ben geraakt in virussen en de mechanismen die ze gebruiken om te ontsnappen aan immuniteit. Inmiddels ben ik het hoofd van de afdeling Experimentele immunologie (EXIM) in het AMC en AMC-directeur van het Amsterdam Infection & Immunity Institute, samen met VUmc-directeur Yvette van Kooyk.
Kunt u vertellen wat we de afgelopen jaren te weten zijn gekomen over hoe hiv het immuunsysteem binnendringt?
Zogenoemde dendritische cellen (DC) zijn antigeen-presenterende cellen, die een hele belangrijke rol spelen in het activeren van afweerreacties tegen ziekteverwekkers zoals virussen. DC komen voor in de weefsels die in aanraking komen met virussen, zoals slijmvliezen van de mond en seksuele organen en in de huid. In rustende toestand vangen DC in die weefsels binnendringende virussen die vervolgens afgebroken worden in kleine stukjes (antigenen). DC migreren vervolgens naar de lymfeklieren, waar ze de antigenen van de virussen presenteren aan T-cellen. De T-cellen worden hierdoor geactiveerd en vernietigen de binnengedrongen virussen. Hiv wordt ook gevangen door DC, maar het wordt niet afgebroken. DC vervoeren vervolgens het virus naar de lymfeklieren en daar komen DC die geïnfecteerd zijn met hiv in aanraking met de T-cellen, wat leidt tot infectie van de T-cellen. Dit noemen we hiv-transmissie; de DC zijn dus een soort Paard van Troje. Niet iedere soort DC wordt echter zo makkelijk misbruikt door hiv. In de afgelopen jaren is aangetoond dat bepaalde DC die zich wat dieper in het weefsel bevinden, heel makkelijk door hiv worden misbruikt wat leidt tot hoge hiv-transmissie. Maar we zagen daarnaast ook dat andere DC (Langerhans cellen) juist een barrière vormen, die zeer efficiënt is in het afbreken van hiv en alleen bij bepaalde veranderingen in het lichaam, zoals bij seksueel overdraagbare ontstekingen, geïnfecteerd kunnen worden.
Verder weten we dat mensen die hiv-positief zijn antilichamen tegen het virus vormen en dus een afweerreactie hebben tegen hiv. Dit is echter niet efficiënt genoeg; de infectie verdwijnt niet. Het lijkt er dus op dat ons lichaam het virus niet snel genoeg kan detecteren en daardoor komt de afweerreactie te laat. Zo’n 6 jaar geleden werd in een publicatie geopperd dat DC het virus niet als bedreiging herkennen en daardoor niet geactiveerd worden. En dat terwijl activatie cruciaal is voor efficiënte afweerreacties. Het virus dringt dus het lichaam binnen en vervolgens blijft het afweersysteem helemaal rustig. Dat is vreemd, want normaalgesproken worden bepaalde eiwitten (ook wel sensoren) op de DC getriggerd, waardoor de cellen worden geactiveerd. Dat is aanleiding geweest voor veel onderzoeken: hoe kan hiv ontsnappen aan de triggering van de sensoren van de DC? Het blijkt dat er meerdere mechanismen zijn in DC die door hiv misbruikt worden om te voorkomen dat ze geactiveerd worden.
De DC zijn dus niet alleen belangrijk bij de transmissie van hiv, maar hiv ontsnapt ook aan herkenning door sensoren op DC, wat essentieel is om afweerreacties op te roepen. Hoe kan dat?
Er zijn momenteel twee mechanismen bekend in DC die voorkomen dat deze cellen geactiveerd worden en hiv maakt daar dankbaar gebruik van. Het eerste mechanisme wordt gebruikt om hiv-DNA onherkenbaar te maken. Hiv is natuurlijk een retrovirus, en voor infectie moet het hiv-RNA omzet worden in DNA. Het DNA wordt gemaakt in het cytoplasma, voordat het naar de kern van de cel gaat. Teveel DNA in cytoplasma wordt door DNA-sensoren herkend als gevaar. Er zijn dan ook bepaalde eiwitten (waaronder Trex1) die een teveel aan DNA in het cytoplasma opmerken en dat opruimen. Bij hiv wordt een deel van het DNA echter zo snel getransporteerd naar de kern van de cel dat het niet meer wordt opgemerkt door de eiwitten. Vervolgens maakt hiv gebruik van Trex1 om het resterende DNA te versnipperen, waardoor het niet meer herkenbaar is en er geen immuunrespons wordt opgewekt. Het tweede mechanisme voorkomt erkenning van hiv-RNA. Bij hiv is het zo dat er bij de replicatie van het virus weer RNA wordt gemaakt, dat wel wordt herkend door een bepaalde sensor (genaamd DDX3). Het probleem is echter dat hiv dit signaal blokkeert door een ander eiwit op het celoppervlak (DC-SIGN) te activeren. Hierdoor kan DDX3 zijn signaal niet doorgeven en ondanks dat de sensor hiv-RNA dus herkent, wordt de DC niet geactiveerd, omdat de signalering wordt onderbroken.
Er blijken echter mensen te zijn die een bepaalde mutatie (single nucleotide polymorphism) hebben die ervoor zorgt dat hiv de trigger van DDX3 niet meer kan onderdrukken. Als we cellen van deze personen infecteren, zien we een hele sterkte DC-activatie en afweerreactie. In de database van de ACS hebben we gekeken hoe het ziekteverloop van mensen is die deze mutatie hebben en het blijkt dat het virus in deze mensen veel beter onder controle gehouden wordt en de virale lading lager is. Daar kunnen we veel van leren: het is voor patiënten heel belangrijk dat ze een goede immuunreactie hebben tegen hiv en het is het belangrijk om daar dan op tijd bij te zijn. Dus als je een manier kunt vinden waarop de DC het virus gelijk bij infectie kunnen detecteren (ondanks dat het alsnog wordt overgebracht naar T-cellen) en ze een goede immuunreactie kunnen geven, doen de patiënten het beter omdat de virale lading lager blijft.
We bekijken nu waarom deze patiënten het beter doen, maar het zou betekenen dat een hele vroege immuunrespons goed zou zijn voor de patiënt. Dit geeft weer aanknopingspunten voor een mogelijke therapie. Hoe meer het virus namelijk onderdrukt wordt, hoe beter de afweerreactie is. Dan loop je alsnog achter de feiten aan, maar het virus krijgt minder de kans om te repliceren en we verwachten dan ook dat patiënten later ook nog een goede afweerreactie hebben.
Geeft dit nog concrete aanknopingspunten voor een betere behandeling?
Dit bevestigt dat vroege behandeling erg goed is, iets waar in het AMC veel onderzoek naar gedaan wordt. Het idee is dat als je vroeg start met de behandeling dit een vermindering van reservoirs zou geven, met een beter immuunsysteem tot gevolg. Hierdoor zou het virus beter onder controle kunnen worden gehouden. Ik zie ook nog wel mogelijkheden in het ontwikkelen van medicijnen om een betere afweerreactie tegen hiv te krijgen door te voorkomen dat het virus bepaalde systemen blokkeert. Verder denk ik dat het onderzoek van Carla Ribeiro (die ook spreekt op NCHIV over dit onderwerp) erg interessant is. Zij onderzoekt hoe de biologische versnipperaar (Trim5α) geactiveerd kan worden. Dit kan nu alleen onder bepaalde omstandigheden in de Langerhans cellen, maar nu moeten we zien te achterhalen hoe je dit proces aan kunt zetten in andere cellen, zodat je in feite een T-cel resistent zou kunnen maken tegen hiv.