Interview met prof. Kuritzkes: langwerkende regimes voor hiv-behandeling en preventie
Wat houdt de term ‘langwerkende formulaties’ in?
Voor behandeling variëren langwerkende formulaties van middelen die iets langer werken dan dagelijkse therapie, zoals varianten die wekelijks kunnen worden toegediend, tot aan iets dat iedere 6 maanden of zelfs een keer per jaar wordt toegediend. Als uiterste optie zijn er nog mogelijkheden met zogenoemde vector delivery systems, met een genetisch gemanipuleerd virus dat continu een monoklonaal antilichaam of iets vergelijkbaars zou kunnen produceren, waardoor het middel slechts een of tweemaal in een leven wordt toegediend. Maar dat is zeer ambitieus. Praktisch gezien gaat het denk ik om maandelijkse toediening met injecties of mogelijk tweemaal per jaar met implantaten.
Als het gaat om preventie zijn er een aantal formulaties die gebruikt kunnen worden, die variëren van injecties en implantaten tot ringen en folies. Injecties en implantaten hebben significante voordelen boven de andere alternatieven, met name als het gaat om therapietrouw. Zo toonde de ASPIRE-studie bijvoorbeeld aan dat de dapivirinering bescherming biedt, maar ook dat er een duidelijke associatie was tussen de mate van bescherming en therapietrouw. Met injecties en implantaten weet je wel zeker dat de persoon in kwestie beschermd is voor de komende maand (of 6 maanden als het gaat om een implantaat). Maar zoals we hebben geleerd van contraceptie, is het een groot voordeel om een verscheidenheid aan opties te hebben.
Waar staan we nu op het gebied van behandeling met langwerkende formulaties?
Ik denk dat de combinatie van cabotegravir en rilpivirine het eerste product zal zijn waarvoor goedkeuring aangevraagd gaat worden. De 96-dagen update van de LATTE-studie over deze combinatie is gepresenteerd op IAS 2017 in Parijs afgelopen juli. De resultaten hiervan lijken veelbelovend en de fase 3-studies komen eraan. Ik denk echter niet dat dit een langetermijnoplossing zal zijn, omdat hiervoor een intramusculaire injectie nodig is. Daarnaast heb ik twijfels over voor welke populatie het interessant zou zijn. Tegenwoordig zien we onze succesvol behandelde patiënten slechts tweemaal per jaar. Met de combinatie cabotegravir/rilpivirine moeten de patiënten iedere maand tot twee maanden naar de kliniek komen voor een injectie, omdat ze deze niet aan zichzelf kunnen geven. Daarom denk ik dat deze formulatie slechts door een klein deel van de populatie gebruikt zal gaan worden.
Implantaten zijn mogelijk een interessantere benadering, hoewel ik denk dat het nog 5 tot 10 jaar kan gaan duren voordat ze beschikbaar komen. De patiënt zal dan waarschijnlijk slechts iedere 6 maanden terug moeten komen voor het vervangen van het implantaat. Van de implantaten is de Merck nucleoside reverse transcriptase translocation inhibitor (NRTTI), MK8591, tot nu toe de meest veelbelovende optie. Voor behandeling heeft het nog wel een ander medicijn nodig, maar voor preventie zal het voldoende zijn. Op IAS 2017 presenteerde Martin Markowitz een poster waarop hij al liet zien dat de injectie met MK8591 beschermde tegen SHIV in apen.
Geven langwerkende formulaties meer kansen op het gebied van preventie dan behandeling?
Ik denk dat het mooie kansen biedt voor preventie, omdat therapietrouw hier de grootste uitdaging is, bijvoorbeeld in jonge meiden. Daarnaast denk ik dat het ook kansen biedt voor MSM; ik weet zeker dat er een groep is die voorkeur heeft voor een maandelijkse injectie of infrequente toediening als bescherming. Ik denk echter dat de langwerkende formulaties ook belangrijk zijn voor behandeling, voornamelijk voor patiënten die niet therapietrouw zijn. In onze kliniek heeft bijvoorbeeld 80% van de patiënten een ondetecteerbare virale lading, maar de 20% die dit niet heeft zijn mensen die niet naar hun afspraken komen omdat ze te maken hebben met chaotische levens, psychiatrische ziektes, problemen met verdovende middelen et cetera. Als we deze mensen twee keer per jaar zouden kunnen zien en ze een injectie of implantaat kunnen geven met een langwerkende formulatie en het virus daarmee voor de komende 6 maanden kunnen onderdrukken, zou dat een goede oplossing zijn.
Hoe zit het met breed-neutraliserende antilichamen?
Breed-neutraliserende antilichamen zijn erg interessant. Ze zijn namelijk intrinsiek langwerkend en verder gemodificeerd om nog langer te werken. Een voorbeeld is de langwerkende VRC01-LS, die een halfwaardetijd van maanden heeft. Als monospecifiek antilichaam zal dat echter niet voldoende zijn. Sommige producenten werken daarom ook aan genetisch gemanipuleerde antilichamen die bi-specifiek of tri-specifiek zijn. Hoewel deze pas sinds kort in klinische trials getest worden, denk ik dat ze veel potentie hebben voor behandeling. Het probleem met deze methode ligt echter in de kosten en de manier van afgifte.
Hoe zit het met bijwerkingen van langwerkende formulaties?
Behalve de reacties op de plaats van injectie, is het een uitdaging dat er niet voldoende veiligheidsdata beschikbaar zijn. Hierdoor kan bijvoorbeeld de cabotegravir/rilpivirine formulatie niet direct na de trial geleverd worden. Om zeker te zijn dat er geen overgevoeligheidsreactie ontstaat, moet er een initiële lead-in fase komen met een orale formulatie. In dit opzicht is een van de voordelen van implantaten dat ze verwijderd kunnen worden in het geval van een overgevoeligheidsreactie.
Naar verwachting hebben formulaties met breed-neutraliserende antilichamen geen bijwerkingen, omdat ze zich alleen richten op het virus. Dit in tegenstelling tot een aantal van de monoklonale antilichamen die gebruikt worden, die zich richten op cellulaire factoren. Desalniettemin zal je, net als met ieder antilichaam, altijd een zeldzame overgevoeligheidsreactie kunnen blijven houden.
Hoe dicht zijn we bij een langwerkende PrEP-formulatie?
Cabotegravir wordt waarschijnlijk de eerste langwerkende PrEP-formulatie die beschikbaar komt. Er zijn twee grote cabotegravir fase 3-trials aan de gang op dit moment, maar het zal nog een aantal jaren duren voordat ze afgerond zijn en het zal echt afhangen van de resultaten of het beschikbaar wordt gesteld. De studie onder mannen is opgezet als een non-inferioriteitsonderzoek. Ik denk echter: als de injectie niet beter is dan dagelijkse tenofovir, waarom zou je het dan gebruiken? De studie onder vrouwen is opgezet als een superioriteitsstudie, gedeeltelijk omdat orale Truvada® minder succesvol is geweest in deze populatie. In deze groep is er daardoor meer kans op succes.
De ASPIRE follow-on studie met de dapivirinering komt ook op zijn eind en geeft uitgebreide data over de werkzaamheid en veiligheid. Ik denk dat ze daarmee waarschijnlijk wel goedkeuring krijgen, hoewel ik niet weet hoeveel het gebruikt zal worden.
Wat voor andere bedenkingen zijn er voor langwerkende formulaties, behalve toxiciteit?
Voor de kleine moleculen zijn er bedenkingen op het gebied van medicijnresistentie. Voornamelijk voor behandeling, maar hypothetisch gezien ook bij preventie. Het is geen probleem als mensen hun injecties blijven krijgen of switchen naar orale medicatie, maar voor zowel cabotegravir als rilpivirine is de nasleep erg lang. Het medicijn kan tot een jaar na de laatste injectie in het plasma worden gevonden. We weten niet hoe lang het duurt voordat replicatie van het virus niet langer geremd wordt, maar de medicijnspiegel nog wel hoog genoeg is voor het ontwikkelen van resistentie. Een zeer sterke daling in plasmalevels zou prima zijn omdat het tijdsbestek dan vrij klein is, maar als het een langzame daling is kan je weken of maanden hebben waarin het virus opnieuw gaat repliceren en er medicijnresistentie kan optreden. Als dit gebeurt, kan het voorkomen dat er een resistent virus wordt overgedragen. Er wordt nu modelleerwerk gedaan om dit uit te zoeken, maar we hebben empirische data nodig om te zien wat het risico is.