Theo Geijtenbeek: "Zonder SHM zouden we simpelweg niet weten dat bepaalde trends bestonden"
Professor Theo Geijtenbeek is sinds 2013 lid van de adviesraad van Stichting HIV Monitoring. We zochten hem onlangs op in het AMC om hem te vragen hoe hij als fundamenteel wetenschapper zijn rol in de adviesraad vorm geeft en hoe het werk van zijn groep op het gebied van dendritische cellen onlangs heeft geleid tot een publicatie in Nature.
Kunt u ons vertellen hoe u in het hiv-veld terecht bent gekomen?
Ik ben begonnen in de scheikunde en ben daar ook in gepromoveerd, hoewel mijn proefschrift een meer biochemische focus had en was gericht op fosfolipide transport-eiwitten. Toen ik mijn proefschrift succesvol had afgerond, wilde ik iets anders doen en heb ik gesolliciteerd voor een baan in de immunologie bij professor Yvette van Kooyk in Nijmegen (zij zit nu in het VUmc). Hoewel ik niets wist over immunologie, had ik wel een sterke moleculaire achtergrond en dit was precies waar prof. van Kooyk naar op zoek was. Ik werkte daar op het gebied van leukemie en adhesiemoleculen, waarvoor ik een specifieke assay had ontwikkeld om naar adhesie te kijken. Dit was de aanzet voor een ‘vrijdagmiddagproject’ wat ik ben gaan doen. Voor dit project heb ik van een collega uit het lab die aan het werk was met dendritische cellen (DC’s, de immuuncellen waar ik nu aan werk) een aantal cellen gekregen om te zien of deze assay hier ook op werkte. Verassend genoeg was deze binding de sterkste die ik ooit had gezien. We waren erg geïntrigeerd en hoewel we er rekening mee hielden dat het misschien een artefact zou kunnen zijn, begon ik het verder te onderzoeken. Uiteindelijk ontdekte ik een eiwit op DC’s dat niemand eerder op deze cellen had gevonden. We noemden dit DC-SIGN. In de literatuur werd vaag vermeld dat deze molecuul hiv zou kunnen binden en toen ben ik naar New York gegaan om dit verder te onderzoeken. Uiteindelijk vond ik dat DC’s door dit eiwit hiv zeer efficiënt binden om het vervolgens over te dragen aan T-cellen, waardoor die geïnfecteerd worden. Ik had een eiwit gevonden dat zeer belangrijk zou kunnen zijn bij seksuele transmissie van hiv. Dit bleek dus een erg belangrijke ontdekking te zijn, die leidde tot verschillende papers. Dit is hoe het allemaal begon en hoe ik geïnteresseerd ben geraakt in virussen en de mechanismen die ze gebruiken om te ontsnappen aan immuniteit.
Later ben ik mijn eigen groep gestart in het VUmc. Maar omdat ik merkte dat het VUmc zich meer focust op tumoren dan infecties, ben ik een aantal jaar later naar het AMC verhuisd toen mij een positie werd aangeboden als professor. Nu ben ik het hoofd van de afdeling Experimentele immunologie (EXIM) in het AMC, waar ook de hiv-onderzoeksgroep van Neeltje Kootstra en de opslag van de samples voor de Amsterdamse Cohort Studies onder vallen. De combinatie van de plek en de mensen om mij heen bleek erg nuttig te zijn voor mijn onderzoeksgroep, en heeft al veel kansen en goede samenwerkingen geboden. Ondanks het feit dat we fundamenteel onderzoek doen, staan we hier erg dicht bij de artsen en dat maakt het veel makkelijker om betrokken te zijn bij klinisch onderzoek of om ideeën te krijgen voor onderzoek vanuit de klinische setting. Andersom zijn mensen veel meer geïnteresseerd in DC’s sinds ik hier ben. Het is dus een win-win-situatie en ik werk hier daardoor met veel plezier.
U bent ook lid van de adviesraad van Stichting HIV Monitoring. Wat is uw rol in hierin?
Eigenlijk ben ik de vreemde eend in de bijt, omdat ik hier ben om input te geven vanuit de basic science. Desalniettemin denk ik dat het belangrijk is dat iemand deze rol in de adviesraad vervult. Ik probeer in mijn rol dan ook te zoeken naar de verbinding tussen bepaalde trends en basic immunologie, omdat veel mechanismen of trends verklaard kunnen worden door de onderliggende immunologie. Zo rapporteerde SHM een aantal jaar geleden over het feit dat mensen die leven met hiv meer kans hebben op het oplopen van een hepatitis C (HCV)-infectie door seksueel contact. Verassend genoeg was het in die tijd nog niet bekend dat het mogelijk is om HCV over te dragen via seksueel contact. Dit was iets waarvan ik dacht dat ik hier wat kon bijdragen. Hoewel ik het niet direct kon verklaren, kon ik suggesties aandragen waarom het toch zo zou kunnen zijn. Het heeft uiteindelijk zelfs geleid tot een serie experimenten die, met de hulp van verschillende artsen, resulteerden in een kleine, maar succesvolle onderzoekslijn in ons lab.
Hoe heeft de monitoring van SHM invloed op uw onderzoek?
Het is erg belangrijk voor mijn onderzoek dat er een organisatie als SHM is die de trends in het veld aangeeft. Dit kan ons helpen om bepaalde dingen te begrijpen of ons de aanleiding geven om iets verder te onderzoeken; net zoals we gedaan hebben bij de link tussen hiv en het seksueel overdragen van HCV. Het geeft ons nieuwe ideeën voor onderzoek, het geeft ons werk meer relevantie en misschien nog belangrijker, het betekent dat zowel fundamentele onderzoekers als artsen trends niet kunnen negeren en hier wel actie op moeten ondernemen. Zonder SHM zouden we nooit weten dat bepaalde trends bestonden.
De link tussen fundamenteel onderzoek en de klinische setting is dus heel belangrijk voor u.
Ja, ik vind het erg belangrijk dat mijn groep in staat is om hun onderzoek te vertalen naar een bredere setting. Dat is waarom we vinden dat het jaarlijkse congres NCHIV, dat SHM helpt te organiseren, zo belangrijk is. We steken veel tijd in het aanpassen van onze abstracts en presentaties voor het publiek dat bij NCHIV komt. Daarbij houden we in ons achterhoofd wat artsen en een breder publiek interessant kunnen vinden aan ons werk. Het is een hele uitdaging, maar dat is het zeker waard.
Om terug te komen op uw onderzoek, werkt uw groep alleen aan DC’s?
Eigenlijk wel ja. Als het gaat om hiv is het allemaal begonnen met de ontdekking dat DC’s hiv sterk aan zich binden door het DC-SIGN-eiwit. Dit stelt de DC’s in staat om op een effectieve manier hiv over te dragen naar een ander deel van de cel voor de replicatie van het virus. Daarnaast kijken we ook of het DC-SIGN-eiwit is betrokken bij het faciliteren van de replicatie van andere virussen. DC-SIGN bindt ook mycobacterieën en schimmels, dus we onderzoeken ook deze pathogenen.
We werken hiernaast ook met Langerhans-cellen (LC’s). Deze cellen zijn een subset van DC’s, die zich bevinden in de bovenste laag van de huid en het slijmvliesweefsel. Dit zijn ook de eerste cellen die de pathogenen tegenkomen. Toen ik startte in het VUmc, werd aangenomen dat LC’s zich op dezelfde manier gedragen als DC’s om de hiv-transmissie te faciliteren. Tijdens mijn tijd in het VUmc concludeerden we echter dat LC’s zich niet op dezelfde manier gedragen als DC’s door de aanwezigheid van een bepaald proteïne dat aan de oppervlakte van de cel ligt, genaamd Langerin. Dit is iets waar we aan zijn blijven werken.
Was dit het werk dat leidde tot de recente publicatie in Nature?
Ja, dat klopt. Dit werk is gedaan door Carla Ribeiro. We werkten met het idee dat de aanwezigheid van Langerin de transmissie van hiv tegen ging, maar we hadden geen bewijs van het onderliggende mechanisme. Toen Carla bij onze groep kwam, had ze wat ideeën over de rol van autofagie, het proces waarbij cellen ongewilde cellulaire componenten afbreken. Dit is makkelijk te meten en we zagen dat wanneer autofagie werd onderbroken, de transmissie plaatsvond; net als in DC’s. Carla is naar aanleiding hiervan gaan kijken naar de link tussen Langerin en autofagie en concludeerde dat een eiwit genaamd TRIM5α nodig was voor autofagie. Het grappige was dat iedereen er zeker van was dat de menselijke TRIM5α geen rol speelde in de hiv-infectie. Het bleek echter dat ze allemaal naar het verkeerde type cellen keken, want toen Carla LC’s bestudeerde, vond ze verrassend genoeg dat TRIM5α zich gedroeg als een restrictiefactor en erg effectief was in het blokkeren van de hiv-infectie.
Hoe werkt TRIM5α?
TRIM5α speelt een rol in het aanzetten van het bouwen van de structuur die nodig is voor de autofagie en de formatie van autofagasomen die hiv afbreken en verwijderen. In de LC’s zit TRIM5α vast aan Langerin. Om te bekijken hoe TRIM5α werkt onderzochten we ook een virus dat zich niet bond aan Langerin en concludeerden dat in dat geval TRIM5α niets doet. Hetzelfde is het geval als we een gemuteerde vorm van Langerin gebruiken. TRIM5α blijft dan inactief, waardoor het virus naar binnen kan en de cel kan infecteren. Wat nog belangrijker is, is dat TRIM5α er ook voor zorgt dat hele vesicles vol hiv-deeltjes (Birbeck granules), die wachten om een CD4-cel te infecteren, door autofagie worden afgebroken . Al met al maakt TRIM5α de hele Langerhans-cel meer efficiënt in het afbreken van organellen die hiv bevatten. TRIM5α is daarom erg effectief.
Wat zijn uw plannen voor de toekomst?
Carla wil graag onderzoeken of we TRIM5α kunnen stabiliseren in DC’s. We hebben al kunnen concluderen dat DC-SIGN ook TRIM5α bindt in DC’s. Op het moment waarop hiv zich bindt aan DC-SIGN, wordt TRIM5α echter losgelaten. Wanneer hiv zich dus bindt aan Langerin, wordt TRIM5α geactiveerd, maar wanneer hiv zich bindt aan DC-SIGN, wordt TRIM5α gedeactiveerd. Daardoor kan het mogelijk zijn om, als je kunt voorkomen dat TRIM5α zich bindt aan DC’s, de hiv-infectie in DC’s te blokkeren in plaats van te faciliteren.
Daarnaast bestaat TRIM5α ook in T-cellen, maar het lijkt hier een andere functie te hebben. We willen daarom ook onderzoeken hoe TRIM5α werkt in T-cellen en wellicht de activiteiten in T-cellen ook moduleren.
Verder heeft Carla al laten zien dat autofagie antiviraal werkt. De volgende vraag is of we autofagie kunnen versterken in bepaalde cellen en daarmee de afbraak van hiv kunnen stimuleren. Dit kan een goed therapeutisch doel zijn, omdat autofagie-activatoren of -remmers al gebruikt worden in behandelingen in andere velden. Het zou dus makkelijk kunnen zijn om deze verder te ontwikkelen voor hiv.
Daarnaast proberen we ook een meer translationele aanpak voor ons werk te hebben. Het is namelijk erg bemoedigend om te zien hoe ons fundamentele onderzoek (bijvoorbeeld met DC-SIGN) kan bijdragen aan het beter begrijpen van een ziekte en de ontwikkeling van een behandeling.
Waar denkt u dat we over 10 jaar staan?
Misschien hebben we een behandeling die de transmissie van hiv kan stoppen. Als het gaat om chronische infectie, kan het handig zijn om in staat te zijn om autofagie in een heel vroeg stadium te activeren, waardoor de virale lading laag gehouden kan worden en reservoir-formatie tegen kan worden gegaan. Dit kan ons uiteindelijk helpen om een geneesmiddel te vinden of in ieder helpen om de virusreplicatie te beperken en daarbij comorbiditeit of andere nadelige gevolgen van een chronische infectie te voorkomen.